间充质干细胞治疗新冠肺炎的可行性分析

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文│第九OO医院  陈津

编辑│陈圆圆、PrecisionMedEMBA 微信公众号

审校│汤红明

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新型冠状病毒性肺炎的发病

新冠肺炎，新型冠状病毒（CORVID-19）经呼吸道感染人体后，在肺泡内利用人体细胞大量增殖。处于防御状态的人体免疫系统（如T细胞，粒细胞等免疫细胞）识别入侵“敌人”时，通过释放炎症因子等方式对含有病毒的细胞发起攻击，试图清除外来的病原微生物。这时候机体往往会出现发烧现象。如果患者的免疫力比较强大，就可能在病毒增殖的初期就将病毒消灭，逐渐康复；但如果“敌人”过于强大（病毒量大），大量的免疫细胞攻击病毒同时，杀死病毒所在的细胞，释放大量的炎症因子；大量的炎症因子继续激活更多的免疫细胞，免疫细胞过度活化，继而激活级联反应，产生全身炎症反应综合征（SIRS），也就是人们常说的“炎症风暴”。此时，大量的免疫细胞和组织液聚集在肺部，阻塞肺泡与毛细血管间的气体交换，导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这往往是致命的。不仅如此，还会引起心、肝、肾等多器官的损害。所以新冠肺炎的发病与机体的免疫反应和炎症密切相关。

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间充质干细胞的特性

间充质干细胞调节免疫和炎症反应的作用是研究者比较公认的特性，这为间充质干细胞在重症肺炎治疗中的应用提供了基础。间充质干细胞可以通过分泌PEG2,IDO,NO, TGF-b, PGF2等抑制T、B淋巴细胞的增殖，诱导调节型T、B淋巴细胞增殖，抑制NK细胞激活和抑制单核细胞向DC细胞分化和成熟。多项的临床研究结果显示，MSC在诱导移植免疫耐受上呈现出良好的效果。

间充质干细胞对炎症调节作用随着微环境免疫状态的变化而改变。在低水平的炎症细胞因子条件下，间充质干细胞识别病原体相关分子（如LPS或病毒的双链RNA），分泌IL-6、IL-8、巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）、粒细胞刺激因子（GM-CSF）和趋化因子等，从而促进中性粒细胞和单核细胞的募集，诱导单核细胞向促炎性的M1型巨噬细胞分化，分泌炎性细胞因子并表达共刺激分子以刺激T细胞。而当炎症严重且由于过度的免疫激活导致炎症细胞因子水平较高时，间充质干细胞会转换为抗炎型间充质干细胞，间充质干细胞中的IDO活性增加，诱导单核细胞向抑制炎症的M2型巨噬细胞分化，增强IL-10的分泌，削弱免疫激活状态。

间充质干细胞的促炎作用在炎症和微生物感染的早期阶段是有益的，有助于清除微生物感染；而当后期阶段过度的免疫激活会导致组织损伤或急性损伤时，它的抗炎作用又发挥了重要作用。间充质干细胞的这些独特双重特性使它们成为免疫激活和抑制的诱人工具。

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间充质干细胞在肺部疾病的应用研究

间充质干细胞在急性和慢性呼吸系统疾病相关临床前研究中，呈现出了巨大的应用前景。越来越多的研究证实，间充质干细胞可抑制不同肺部疾病的炎症，包括：哮喘、肺炎、急性肺损伤（ALI）、肺动脉高压和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等。它们可通过释放可溶性因子和细胞外囊泡调节炎症反应和促进损伤修复。

　　研究证实，间充质干细胞可调节肺部炎症期间的炎症反应，恢复细胞因子网络与其他体液免疫或细胞免疫之间的平衡。多项临床前研究表明，应用间充质干细胞可刺激肺组织减少促炎细胞因子的分泌，增加抗炎标记物和细胞因子。此外，间充质干细胞治疗可促进中性粒细胞介导的吞噬作用，提高体内的细菌清除率。在气管内使用间充质干细胞，可减少中性粒细胞的浸润，减少肺部细菌负荷并抑制炎症。

　　Pedrazza等研究发现，在LPS诱发的急性肺损伤（ALI）模型中，间充质干细胞减少了肺部的炎症和氧化损伤。他们还证明，用间充质干细胞治疗能够减少COX-2和NF-kB表达，并抑制MAPK途径的活化，从而调节败血症期间的炎症反应。

最近的研究表明，间充质干细胞还可以将功能性线粒体转移到受损的细胞上，从而减轻肺损伤中的氧化应激。氧化应激引起的线粒体功能障碍可能导致炎症，线粒体的转移可以被认为是间充质干细胞的另一种抗炎作用。实际上，在人肺细胞和小鼠肺部COPD模型中，从iPSC-MSCs传递至气道平滑肌细胞的线粒体减轻了气道炎症和过度反应。此外，线粒体通过隧道纳米管从iPSC-MSCs转移到上皮细胞，减轻了小鼠的线粒体功能障碍，并减轻了哮喘的炎症反应。

　　与新冠肺炎具有较大参考意义的是，研究者在感染了高致病性H5N1和H7N9流感病毒的Balb/c老年小鼠模型中，静脉注射间充质干细胞可以减轻流感病毒所致的肺泡液体通透性损伤，改善小鼠肺水肿情况。在LPS诱发的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）小鼠模型中，输注MSC可显著改善肺泡损伤。此外，在博来霉素诱导的肺纤维化和辐射造成的肺损伤动物模型中，使用MSC可明显改善肺泡损伤修复，减少肺纤维化和胶原蛋白的聚集。越来越多的基于间充质干细胞的肺部疾病临床试验都支持这种治疗方法的可行性。

　　然而，间充质干细胞治疗的长期益处尚不明确，在病毒性肺炎中的临床应用还需要进一步优化，合适的病人适应证，间充质干细胞的给药途径、时机、剂量等均需要进行严格的对照试验研究。随着多项临床试验的开展，我们非常期待间充质干细胞在这次新冠重症肺炎治疗中能够取得阶段性的成果，为我们的重症患者带来更多的希望。

（本文来源于微信公众号PrecisionMedEMBA，原文出自《中华细胞与干细胞杂志》。图片来源于网络，如有侵权，请联系删除。）

原文链接：

https://mp.weixin.qq.com/s/8f9vOVGzzpseE5I71Cb_JQ  （PrecisionMedEMBA）      https://mp.weixin.qq.com/s/z41LpbFdy2js310yYMj-_A  （中华细胞与干细胞杂志）

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